Aspiryna stary lek w nowej odsłonie
Aspiryna została wprowadzona na rynek w 1899 roku. Od tego czasu jej popularność nie słabnie i choć nadal stosowana jest jako lek przeciwbólowy i przeciwzapalny, to nowe kierunki działania kwasu acetylosalicylowego budzą ogromne emocje wśród badaczy.
Autor: dr n. farm Romualda Lange (Anioł Farmacji 2011),
konsultacja: Prof. dr hab. n. med. Bogusław Okopień
Aspiryna (ASA) należy do niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Poprzez reakcję acetylacji hamuje w sposób nieodwracalny izoformy enzymu cyklooksygenazy: konstytutywną cyklooksygenazę-1 (COX-1), która odpowiada za powstawanie związków biorących udział m.in. w mechanizmach agregacji płytek i ochronie śluzówki żołądka, a także indukowaną w momencie zapalenia cyklooksygenazę-2 (COX-2), która katalizuje syntezę prozapalnych prostanoidów. W mniejszym stopniu wpływa na zlokalizowaną w obrębie ośrodkowego układu nerwowego cyklooksygenazę-3 (COX-3). Stopień hamowania poszczególnych izoform jest różny dla różnych NLPZ. Aspiryna hamuje COX-1 znacznie silniej niż COX-2 (ok. 150-200 razy). Ponadto cząsteczka ASA może wpływać na szlaki sygnalizacji komórkowej, ekspresję genów związanych z nasilaniem stanu zapalnego i procesami apoptozy.
Działanie na płytki krwi i śródbłonek
Nieodwracalność procesu inhibicji COX-1 i bezjądrzasta struktura komórek sprawia, że płytki krwi tracą całkowicie zdolność do syntezy tromboksanu aktywującego procesy krzepnięcia. Średnia długość życia trombocytów wynosi od 7 do 10 dni i właśnie tyle czasu po zażyciu aspiryny utrzymuje się jej działanie przeciwzakrzepowe. W komórkach śródbłonka lek hamuje czynniki prozapalne, jak TNF-α oraz IL-1, które mogą uruchamiać kaskadę, prowadzącą do nasilenia procesów krzepnięcia. Jednocześnie dezaktywacja śródbłonkowej syntezy tlenku azotu wywołuje działanie prozakrzepowe. Hamowanie cyklooksygenazy w śródbłonku naczyniowym pozwala dodatkowo zmniejszyć uwalnianie czynników wazopresyjnych i przywrócić prawidłowe funkcje śródbłonka, co ma istotne znaczenie w przypadku miażdżycy. Aspiryna działa antyoksydacyjnie, hamując powstawanie rodników tlenowych oraz obniżając aktywność metaloproteinaz.
Zastosowania aspiryny
Tradycyjne zastosowanie aspiryny – a wcześniej surowców roślinnych ze źródłem pochodnych salicylowych, takich jak kwiat wiązówki błotnej (Spiraea ulmaria) czy kora wierzby białej (Salix alba) – w leczeniu bólu, stanów zapalnych i gorączki jest powszechnie znane. Obecnie najwięcej uwagi poświęca się nowym zastosowaniom aspiryny w leczeniu oraz prewencji wielu schorzeń, których lista ciągle się powiększa.
Prewencja
chorób sercowo-naczyniowych
Prewencja pierwotna
Stosowanie aspiryny u zdrowych osób w prewencji pierwotnej wzbudza kontrowersje. Uważa się, że działanie takie jest zasadne tylko u pacjentów z grup ryzyka (na przykład z cukrzycą) albo obciążonych genetycznie. W 2009 roku grupa ekspertów Task Force oceniła, że stosowanie aspiryny w prewencji pierwotnej u mężczyzn pomiędzy 45. a 79. rokiem życia i kobiet pomiędzy 55. a 79. rokiem życia jest zasadne, jeżeli korzyści wynikające z terapii są większe niż ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego. Osoby starsze (≥80 lat) – ze względu na duże prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych – nie powinny stosować aspiryny w prewencji pierwotnej. Inna metaanaliza (Antithrombotic Trialists’ Collaboration) wskazywała, że korzyści z przyjmowania ASA przez pacjentów bez chorób układu sercowo-naczyniowego są niepewne, a więc stosowanie aspiryny w prewencji pierwotnej nie ma uzasadnienia. W USA, gdzie prewencyjnie aspirynę przyjmuje prawie co trzeci zdrowy Amerykanin, podnoszą się głosy oskarżające koncerny farmaceutyczne o promowanie aspiryny jako zupełnie nieszkodliwego leku, który chroni przed atakiem serca.
Prewencja pierwotna u pacjentów z cukrzycą
Pacjenci z cukrzycą z uwagi na swoje schorzenie znajdują się w grupie ryzyka, jednak i w tym przypadku wytyczne nie są jednoznaczne. Wyniki metaanalizy uwzględniającej diabetyków sugerują, że dawka poniżej
100 mg nie obniża istotnie ryzyka zgonu albo zdarzenia sercowo-naczyniowego. Mniejszą skuteczność niskich dawek tłumaczy się zmianami biochemicznymi oraz wzrostem reaktywności płytek krwi w cukrzycy. Wydaje się, że dawki aspiryny dla diabetyków powinny być większe niż 100 mg, z drugiej strony ciągle brakuje badań uwzględniających takie dawkowanie.
Prewencja wtórna
Liczne badania kliniczne potwierdziły skuteczność długoterminowej terapii aspirynowej w redukcji poważnych incydentów naczyniowych u osób z istniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Metaanaliza sześciu badań, w których brało udział łącznie ponad
6 tys. pacjentów, wykazała skuteczność aspiryny w prewencji wtórnej – zmniejszając śmiertelność średnio o 18 proc., ryzyko zawału
o 30 proc., udaru o 20 proc., a innych incydentów naczyniowych o 30 procent.
Prewencja nowotworów
Rola długotrwałej terapii niskimi dawkami ASA w obniżaniu ryzyka występowania niektórych nowotworów jest obecnie bardzo nagłaśniana. Bywa, że pacjenci posiadający niepełną wiedzę na ten temat podejmują decyzję o przyjmowaniu ASA samodzielnie, bez konsultacji z lekarzem. Publikacje naukowe, które ukazały się do tej pory, wskazywały na korzystne działanie aspiryny w obniżaniu ryzyka nowotworów piersi, jajników, okrężnicy oraz przełyku i żołądka. Pojedyncze doniesienia – tak jak to miało miejsce w przypadku raka trzustki – wskazywały na odwrotną korelację i dawały sprzeczne wyniki. Próbując wyjaśnić czynniki odpowiedzialne za omawiane działanie, badacze brali pod uwagę mechanizmy naprawy DNA, hamowanie COX-2 i angiogenezy oraz indukcję apoptozy przez ASA.
Prewencja raka jelita grubego
Korzyści płynące ze stosowania aspiryny u osób obciążonych genetycznie ryzykiem raka jelita grubego były obiektem analizy wielu zespołów badawczych. Dane zebrane w projekcie GloboCan z 2008 roku pokazują, że w Polsce częstość zachorowań na raka jelita grubego plasuje się na trzecim miejscu (po raku płuc i prostaty) u mężczyzn oraz na drugim
(po raku piersi) u kobiet. Chociaż wszystkie badania potwierdziły mniejszą lub większą skuteczność aspiryny w redukcji ryzyka raka jelita grubego, większość wyników została uzyskana podczas badań prowadzonych pod kątem prewencji chorób sercowo-naczyniowych. Szacuje się, że stosowanie dawki pomiędzy 75 a 500 mg na dobę w długotrwałej terapii pomaga obniżyć 20-letnie ryzyko raka jelita grubego średnio
o 25 proc., a śmiertelność związaną z tym schorzeniem o 35 proc., przy czym korzyści rosną wraz z długością trwania terapii. Podawanie ASA jest wskazane u osób z grupy ryzyka, u których częściej może się rozwinąć nowotwór jelita grubego, np. u pacjentów z zespołem Lyncha. Co ważne, podobnego efektu nie obserwuje się w przypadku raka odbytnicy, a długotrwała terapia aspirynowa może zwiększać ryzyko choroby Leśniowskiego-Crohna.
Leczenie demencji i depresji
Obecnie zwraca się coraz większą uwagę na związek chorób neurodegeneracyjnych z istnieniem stanu zapalnego w obrębie układu nerwowego. Wydaje się więc, że przyjmowanie nawet małych dawek aspiryny przez długi czas może modyfikować odpowiedź komórek nerwowych na odkładanie się depozytów beta-amyloidu w przebiegu choroby Alzheimera.Podobną zależność można obserwować w przypadku depresji. Naukowcy zauważyli, że w mózgu pacjentów cierpiących na nawra-cającą depresję stężenie tlenku azotu wskazuje na istnienie stanu zapalnego. Długotrwałe przyjmowanie leków o aktywności przeciwzapalnej, takich jak aspiryna czy statyny, może okazać się pomocne w zapobieganiu i łagodzeniu objawów depresji.
Leczenie chorób związanych z HIV
Zdaniem badaczy, aspiryna zmniejsza replikację wirusa HIV. Pozwala to przypuszczać, że włączenie leku do terapii AIDS w krajach Afryki i Azji (gdzie poziom zarażeń jest wyjątkowo wysoki) może pomóc w zahamowaniu postępów choroby. Ponadto badania opublikowane w „Cancer Prevention Research” sugerują, że u kobiet będących nosicielkami wirusa HIV podawanie aspiryny pozwala znacznie zredukować ryzyko raka szyjki macicy. Wirus wywołujący chorobę AIDS odpowiada za zwiększenie produkcji prostaglandyny PGE2 w obrębie tkanek szyjki macicy. Prozapalna cytokina sprzyja z kolei rozwojowi raka. Aspiryna, jako inhibitor COX-2, obniża stężenia PGE2, zmniejszając tym samym ryzyko nowotworu.
Wspomaganie zapłodnienia in vitro
Pierwsze doniesienia wskazywały, że aspiryna w małych dawkach może zwiększyć szanse na poczęcie u par starających się o dziecko, szczególnie podczas zapłodnienia in vitro. Nowsze badania zweryfikowały ten pogląd, sugerując nawet, że aspiryna może wywołać krwawienia i podwyższać ryzyko poronień. Poddane metaanalizie publikacje doprowadziły badaczy do wniosku, że aspiryna nie jest skuteczna w leczeniu niepłodności metodą in vitro bez względu
na to, na którym etapie leczenia jest podawana.
Wielkość dawki
Wielkość dawki aspiryny zależy od tego, w jakim celu jest stosowana. Dawki zalecane w celu tzw. rozrzedzenia krwi wahają się od 30 do 150 mg. Dzięki znacznie silniejszemu hamowaniu izoformy COX-1, powiązanej z procesami agregacji płytek, dużo niższe dawki aspiryny są potrzebne do wywołania działania przeciwzakrzepowego. U niektórych pacjentów występuje niecałkowite zahamowanie aktywacji płytek po podaniu terapeutycznych dawek leku. Przyczyny tej „oporności na aspirynę” nie są dokładnie znane, ale wydaje się, że ten stan może mieć związek z zaburzeniami metabolicznymi, interakcjami pomiędzy lekami lub mieć podłoże genetyczne. W przypadku działania przeciwzapalnego potrzebna jest większa dawka ze względu na słabsze hamowanie COX-2. Ponadto w jądrzastych komórkach śródbłonka inhibicja COX-2 jest przejściowa, gdyż komórki
te mogą produkować kolejne
kopie enzymu.
Przyszłość aspiryny
Mimo wielu korzyści aspiryna wywołuje także działania niepożądane, wśród których najistotniejsze jest ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego. Okazuje się jednak, że poprzez modyfikację chemiczną cząsteczki aspiryny możliwe jest wyeliminowanie działania uszkadzającego śluzówkę żołądka. Pomysł zrodził się podczas obserwacji pacjentów stosujących jednocześnie NLPZ i azotany. Tlenek azotu ograniczał uszkadzający wpływ NLPZ na śluzówkę poprzez zwiększanie przepływu krwi i wydzielania śluzu, a także przyspieszenie regeneracji błony śluzowej po uszkodzeniu. Pierwszym związkiem tego typu był nitronaproksen. Podobną korzyść obserwowano w wyniku sprzęgania cząsteczek NLPZ z siarkowodorem – jak w przypadku naproksenu uwalniającego H2S (ATB-346), który nie tylko nie uszkadzał śluzówki żołądka i jelit, ale i przyspieszał gojenie się wrzodów żołądka (w porównaniu z klasycznymi NLPZ). Podobne próby przeprowadzono z aspiryną uwalniającą tlenek azotu (NCX-4016) albo obydwa gazy jednocześnie (NOSH-aspirin). Jeśli badane leki zostaną w przyszłości dopuszczone do obrotu, być może bezpieczna aspiryna stanie się nieodłącznym elementem profilaktyki chorób związanych z procesami starzenia?